骨硬化性疾病（sclerosing bone disorder），与骨质疏松相反，是指骨密度异常升高的一类疾病。相对于病因复杂的常见病骨质疏松，骨硬化性疾病属于单基因突变引起的罕见病，其致病基因的发现和致病机制的阐明对理解人类骨密度调控机制以及开发治疗骨密度异常的药物具有重要意义。最近批准上市的用于治疗骨质疏松的Evenity（romosozumab）就是骨硬化症致病基因（SOST）产物硬骨素蛋白 (sclerostin) 的单克隆抗体，其开发起源于该罕见病致病基因的发现。郭龙教授近年来通过广泛国际合作，深度开发骨硬化性疾病的病因和发病机制，取得了一系列突破性进展。近五年来先后认定3个新的骨硬化性疾病致病基因: LRRK1, TNFRSF11A, CSF1R，从而定义并命名了三个新的骨硬化性疾病。 最近，郭龙教授与池川志郎（Shiro IKEGAWA）教授领衔的骨关节疾病研究团队在Nature Communications杂志上发表题为“Deficiency of TMEM53 causes a previously unknown sclerosing bone disorder by dysregulation of BMP-SMAD signaling“ 的文章（入选Nature Communications Editors’ Highlights page）。本文是作者发现的又一个骨硬化性疾病新基因，将其命名为”Ikegawa型颅骨管状骨发育不全（craniotubular dysplasia, Ikegawa type）“（图1）。 
图1 Ikegawa型颅骨管状骨发育不全的骨骼表型（从左到右可见: 头盖骨增厚，颅底骨密度升高，视神经管狭窄，扁平椎，股骨颈增粗，短管状骨短缩伴干骺端形态异常） 通过全外显子组测序发现，所有患者持有TMEM53基因变异并符合常染色体隐性遗传模型。TMEM53编码一种核膜蛋白，其个体水平上的功能未知。利用基因编辑技术产生Tmem53敲除小鼠，其突变类型与患者类似。该小鼠完美再现了人类疾病的骨骼表型（图2）。 
图2 Tmem53敲除小鼠再现人类骨骼表型 对Tmem53敲除小鼠头盖骨原代细胞进行转录组分析，发现BMP信号通路下游基因表达谱发生显著变化，提示该通路活性亢进（图3）。通过分别敲除和过表达人类细胞系的TMEM53基因，发现TMEM53能够作为抑制因子调节BMP-SMAD信号的强弱（图3）。TMEM53敲除的人类细胞以及Tmem53敲除小鼠头盖骨细胞的核内磷酸化SMAD1/5/9 增多，而整体表达水平及磷酸化水平没有变化。作为BMP信号介导因子的SMAD1/5/9需要通过核孔进入细胞核才能激活骨分化相关基因。因为TMEM53存在于核孔周围的外核膜，所以可能通过阻断SMAD1/5/9的入核（作为gate-keeper）来实现抑制BMP信号活性的功能。在患者和敲除小鼠中，该功能的丧失，导致磷酸化SMAD1/5/9核内大量蓄积，持续激活BMP信号通路，诱导下游骨分化基因表达上调，从而引起该新型骨硬化性疾病独特的临床表现。该分子作用机制的揭示，对理解人类骨发育和骨密度的调控机制具有重要意义。 
图3 Tmem53敲除小鼠再现人类骨骼表型 该研究被以下媒体报道 https://mp.weixin.qq.com/s/KHScRnTVWq0uWyJxojAijA https://www.nikkan.co.jp/articles/view/594252?isReadConfirmed=true https://medibio.tiisys.com/79977/5/ https://www.riken.jp/press/2021/20210406_4/index.html https://www.riken.jp/en/news_pubs/research_news/rr/20210707_2/index.html http://www.jsbmr.jp/1st_author/447_lguo.html
|